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ADC 及其發(fā)展

瀏覽數(shù)量: 0     作者: 藥融圈     發(fā)布時間: 2021-04-20      來源: 藥融圈

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ADC 及其發(fā)展

近年來,ADC藥物研發(fā)火熱,不少國內(nèi)外藥企布局ADC賽道,以期在該領(lǐng)域分一杯羹。抗體偶聯(lián)藥物(Antibody–Drug Conjugates,ADC)由靶向特異性抗原的單克隆抗體藥物和小分子細(xì)胞毒藥物通過連接子偶聯(lián)而成,兼具傳統(tǒng)小分子化療的強(qiáng)大殺傷效應(yīng)及抗體藥物的腫瘤靶向性。從聚焦的疾病領(lǐng)域來看,ADC 藥物集中度非常高,主要集中在腫瘤領(lǐng)域。

其實(shí)首個ADC藥物是2000年獲批上市,后續(xù)ADC 在業(yè)界不溫不火,直到2019年與2020年,開啟了ADC批準(zhǔn)的爆發(fā)期,F(xiàn)DA先后批準(zhǔn)了5個 ADC藥物(Polivy、Padcev、Enhertu、Blenrep和Trodelvy),最近獲批的ADC是Akalux,于2021年1月在日本獲批上市??梢?,ADC領(lǐng)域愈發(fā)火熱,競爭也愈發(fā)激烈。

此次筆者就以 ADC 藥物為主題,從全球視野介紹 ADC 藥物的研發(fā)進(jìn)展,希望能給醫(yī)藥企業(yè)同仁帶來一些思考。


02 ADC藥物結(jié)構(gòu)及作用機(jī)制

ADC藥物的三大元件包括:人源單克隆抗體、可切割/不可切割的連接子以及小分子化療藥物/細(xì)胞毒素類藥物,單克隆抗體與細(xì)胞毒素類藥物通過連接子偶聯(lián)。簡單來說,ADC藥物是單克隆抗體與強(qiáng)細(xì)胞毒性的化療藥物通過連接子結(jié)合而成。


圖片


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圖1:ADC藥物結(jié)構(gòu)(左:示意圖。右:三大元件圖解)


ADC作用機(jī)理簡單明了,ADC藥物進(jìn)入體內(nèi)后,抗體部分與表達(dá)腫瘤抗原的靶細(xì)胞特異性結(jié)合,ADC藥物被腫瘤細(xì)胞內(nèi)吞后,進(jìn)入溶酶體進(jìn)行降解,小分子細(xì)胞毒藥物在胞內(nèi)以高效活性形式被足量釋放,從而完成對腫瘤細(xì)胞的殺傷。簡單來說,ADC 藥物進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)部后,破壞腫瘤細(xì)胞DNA,抑制腫瘤細(xì)胞分裂,殺死腫瘤細(xì)胞。


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圖2:ADC藥物作用機(jī)理示意圖


03 ADC藥物發(fā)展史
早在20世紀(jì)初,學(xué)者Paul Ehrlich就首次提出了ADC的概念,并將其描述為“魔法子彈”,將其描述為:我們血液里面有一些神奇的子彈,這些神奇的子彈是可以治療疾病的。借助這些“魔法子彈”輸送到特定部位的想法也被視為是ADC抗體偶聯(lián)藥物的最初設(shè)想。

1975年,雜交瘤技術(shù)問世,開創(chuàng)了抗體技術(shù)的新時代。第一個現(xiàn)代版的ADC才被報道。十年后抗體人源化技術(shù)的誕生,一舉解決了抗體制備以及純化問題。伴隨著單抗藥物的發(fā)展,ADC也逐漸從概念轉(zhuǎn)化為現(xiàn)實(shí)。2000年第一代ADC藥物Mylotarg(gemtuzumab ozogamicin)獲批上市,成為了ADC領(lǐng)域第一個上市的藥物。


04ADC已上市藥物

目前,全球共有11個ADC藥物獲批,分別是武田/Seagen的Adcetris、羅氏Kadcyla、輝瑞/惠氏的Besponsa、輝瑞/惠氏Mylotarg、阿斯利康的Lumoxiti、羅氏的Polivy、第一三共/阿斯利康的Enhertu、Immunomedics的Trodelvy、GSK的Blenrep和Rakuten Medical的Akalux。

其中,進(jìn)入中國市場的ADC藥物有2個,羅氏的Kadcyla(注射用恩美曲妥珠單抗)和Seagen/武田的Adcetris(維布妥昔單抗),分別于2020年1月、2020年5月獲得NMPA批準(zhǔn)上市。根據(jù)各個階段ADC的技術(shù)特點(diǎn),業(yè)內(nèi)把ADC分為三代。以Mylotarg為代表的第一代ADC,脫靶毒性高,藥物效力低;以Adcetris和Kadcyla為代表的第二代ADC,臨床療效和安全性良好,但治療窗口窄;以Enhertu、Besponsa、Padcev等為代表的第三代ADC,提高了藥物的穩(wěn)定性和藥代動力。第一代ADC 代表:Mylotarg,是全球首個上市的ADC藥物,也是獲得 FDA 加速批準(zhǔn)的所有新藥中第一個退市的藥物,同時又是第一個退市后又上市的 ADC 藥物。該藥原研公司為輝瑞,由靶向 CD33 的單抗與抗腫瘤抗生素卡奇霉素偶聯(lián)而成。2000年被FDA批準(zhǔn)用于治療急性粒細(xì)胞白血病,但由于致死性的細(xì)胞毒性,于2010年輝瑞收購惠氏后主動撤市對其進(jìn)行了一系列調(diào)整,尤其在“給藥方案”上進(jìn)行了優(yōu)化,降低一次性給藥劑量降低毒性(由 9mg/㎡降低至 3mg/㎡),隨后在2017年重新上市經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市。第二代ADC 代表Adcetris, 是 Seattle Genetics 和千禧制藥(2008 年被武田收購)合作開發(fā)的ADC,由靶向CD30蛋白的一種單克隆抗體和一種微管破壞劑(單甲基auristatin E,MMAE)通過一種蛋白酶敏感的交聯(lián)劑偶聯(lián)而成,其獲批的適應(yīng)癥主要集中在“經(jīng)典霍奇金淋巴瘤”和“間變性大細(xì)胞淋巴瘤”。它是第一個特定用于間變性大細(xì)胞淋巴瘤的新藥,它還是過去近40 年以來 FDA 批準(zhǔn)的第一個難治性霍奇金淋巴瘤的一線用藥,是重新定義CD30陽性淋巴瘤治療的標(biāo)桿產(chǎn)品,該藥也于2020年5月在中國獲批上市。

第二代ADC 代表Kadcyla,研發(fā)公司是羅氏,是一種HER2靶向的抗體藥物結(jié)合物。2013年2月獲批上市后滿足了對一線治療耐藥的乳腺癌患者的治療需求,它是全球第一個獲批用于乳腺癌的 ADC,因此在已上市ADC藥物中表現(xiàn)較好。全球 ADC 藥物的開發(fā)中,乳腺癌是所有實(shí)體瘤中研究的最多的腫瘤。該藥是中國批準(zhǔn)上市的首個抗體偶聯(lián)藥物,獲批適應(yīng)癥是接受了紫杉烷類聯(lián)合曲妥珠單抗為基礎(chǔ)的新輔助治療后仍殘存侵襲性病灶的HER2陽性早期乳腺癌患者的輔助治療。

第三代ADC代表:Enhertu,盡管Kadcyla在乳腺癌上取得了不俗的表現(xiàn),但胃癌和 NSLCL 均宣告失敗。而最有潛力彌補(bǔ)這個遺憾的,當(dāng)屬同類品種 Enhertu。Enhertu 原研公司為日本第一三共,是由曲妥珠單抗與依喜替康衍生物組成的ADC 藥物。II期臨床數(shù)據(jù)顯示,Enhertu 單藥使用的客觀緩解率(ORR)為 60.9%,疾病控制率達(dá) 97.3%。其臨床價值不言而喻。該藥在胃癌、結(jié)直腸癌、肺癌等多個癌癥的治療中展現(xiàn)非凡潛力。近期的Nature Reviews Drug Discovery-The oncology market for antibody-drug conjugates一文中預(yù)計(jì)2026年,目前已上市ADC的全球銷售額將超過164億美元;其中,Enhertu或?qū)⒁?2億美元成為銷量最高的ADC。而T-DM1銷售額將為23億美元。

Enfortumab vedotin被批準(zhǔn)用于既往治療過的的轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌,預(yù)計(jì)2026年全球銷售額達(dá)到35億美元。熱門的Trop-2藥物Sacituzumab-govitecan預(yù)計(jì)為11億美元,用于乳腺癌和尿路上皮癌等等。


05ADC申請上市藥物

目前,全球共有6個ADC藥物新藥申請上市,包括3個小分子化藥和3個生物藥,涉及宮頸癌、膀胱癌、尿路上皮癌等腫瘤領(lǐng)域,如Disitamab Vedotin(榮昌生物)、ADCT-402(ADC Therapeutics)、Disitamab Vedotin(Seagen)等。

值得注意的是,本土藥企榮昌生物的緯迪西妥單抗目前處于上市申請階段,這是中國第一個提交新藥上市申請的自主開發(fā)的抗體-藥物偶聯(lián)物(ADC)。該藥也是同步開展臨床試驗(yàn)數(shù)量最多的本土原研ADC,此次上市申請的適應(yīng)癥為HER2陽性局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌。緯迪西妥單抗的特點(diǎn)是采用全新的、親和力更強(qiáng)、內(nèi)吞效果更好的抗體,并使用先進(jìn)的連接子和小分子毒素藥物,對腫瘤的殺傷效果更好。

公開消息顯示,緯迪西妥單抗已進(jìn)行國外布局:

  • 2018年9月,獲得美國FDA胃癌孤兒藥資格認(rèn)證;

  • 2020年4月,獲得FDA HER2陽性局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌Ⅱ期臨床許可;

  • 2020年7月,取得FDA授予的快速通道審批資格;

榮昌生物的緯迪西妥單抗后續(xù)計(jì)劃將于2021年開展多個適應(yīng)癥的Ⅱ/Ⅲ期臨床研究,涉及乳腺癌、胃癌、NSCLC、膽管癌等腫瘤領(lǐng)域。


06ADC臨床階段藥物

據(jù)藥融云數(shù)據(jù)(www.pharnexcloud.com)統(tǒng)計(jì),臨床I期到III期ADC藥物大概90個(包括已上市擴(kuò)展適應(yīng)癥藥物)。其中,III期臨床階段藥物8個,II 期臨床的藥物39個,I期臨床藥物43個,有意愿研發(fā)ADC的企業(yè)應(yīng)該盡早入場,當(dāng)然這是極其難的。


主要臨床藥物(部分):


07ADC布局前十公司概況

最新數(shù)據(jù)顯示,從ADC布局上看,Seagen自研或與其他公司合作的ADC藥物管線最廣,共計(jì)35個藥物。羅氏排名第二,共計(jì)25個藥物。緊跟其后的,是吉利德,共計(jì)23個藥物。值得一提的是,2020年9月份,吉利德以收盤價格108%的溢價、每股88美元,總值210億美元收購了ADC公司Immunomedics,引發(fā)了業(yè)內(nèi)的高度關(guān)注和矚目,亦可見吉利德布局ADC的雄心。


08后記

現(xiàn)在ADC行業(yè)很熱,國內(nèi)外藥企紛紛布局該賽道,就像幾年前的PD-1,PD-L1一樣,ADC被譽(yù)為腫瘤治療領(lǐng)域的明日之星。但是,我們做研發(fā)的企業(yè)要沉靜思考,ADC分子復(fù)雜,所需投入遠(yuǎn)比一般的抗體分子要大。設(shè)計(jì)一款A(yù)DC藥物,需要考慮藥效、毒性與抗體、連接子、毒素、連接方式等因素,其中一個重要挑戰(zhàn)是平衡藥效和毒副作用,選擇何種抗體和毒性藥物可以在抑制副作用的同時保證效果擴(kuò)大治療窗口是急需考慮和解決的問題。從研發(fā)的角度,扎堆適應(yīng)癥跟跑的價值有限,致力于ADC布局的企業(yè),后續(xù)可以在連接子、毒素、靶點(diǎn)等方面尋求差異化突破。樂于見聞的是,隨著中國創(chuàng)新能力的提高,國內(nèi)企業(yè)在 ADC 藥物研發(fā)上也迅速跟進(jìn)。其中榮昌生物的緯迪西妥單抗(RC48)已經(jīng)于2020年8月獲得CDE上市申請正式受理,是國內(nèi)進(jìn)展最快的自主研發(fā) ADC 藥物,該藥也在美國獲得快速通道審批資格。此外,國內(nèi)企業(yè)有二十多種處于不同階段臨床試驗(yàn)中的ADC藥物正在開發(fā)中,包括恒瑞、科倫等多個公司。讓我們共同期待中國藥企能夠研究出具有突破性、差異化和高臨床價值的ADC藥物,在國際舞臺上顯示中國研發(fā)的魅力與精彩。


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參考:

NMPA/CDE;

藥融云數(shù)據(jù),www.pharnexcloud.com;

FDA/EMA;

相關(guān)公司公開披露;

Nature Reviews Drug Discovery. The oncology market for antibody-drug conjugates. 2021,

https://doi.org/10.1038/d41573-021-00054-2;

Protein & Cell. Antibody-drug conjugates: recent advances in conjugation and linker chemistries;

International journal of molecular sciences. HER2 Directed Antibody-Drug-Conjugates beyond T-DM1 in Breast Cancer

中金.ADC藥物蓄勢待發(fā),有望引領(lǐng)下一個十年的新藥研發(fā)

科睿唯安.2020全球ADC藥物研發(fā)報告

IT桔子.2020年全球 ADC抗體偶聯(lián)藥物行業(yè)淺析

CCI、CDI等;

https://mp.weixin.qq.com/s/SLwMmTF_p4ziNR29CmP83g;等等。




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