9月21日， 諾和諾德在中國(guó)提交的icodec胰島素注射液臨床申請(qǐng)獲得CDE受理。如果上市，insulin icodec作為一款每周僅給藥一次的長(zhǎng)效基礎(chǔ)胰島素類似物（半衰期為196小時(shí)）其將為2型糖尿病患者提供一種新的治療選擇。新療法不僅可以減少已經(jīng)服用胰島素的患者的注射頻率，而且可以鼓勵(lì)更多的人開始服用胰島素。甘精胰島素作為全球一線的長(zhǎng)效基礎(chǔ)胰島素、市場(chǎng)仍將保持60億美元的市場(chǎng)空間。而Icodec胰島素相比甘精胰島素治療效果相當(dāng)，且注射頻次僅為每周一次，不僅降低了醫(yī)療成本，也有助于提高患者的依從性。如果Icodec胰島素能順利上市，將很大程度上沖擊甘精胰島素的市場(chǎng)。

在一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究中，與每日注射一次甘精胰島素U100相比，注射icodec胰島素表現(xiàn)出良好的療效和耐受性?；颊哂擅咳兆⑸湟?兩次基礎(chǔ)胰島素轉(zhuǎn)換為每周注射一次icodec胰島素并不會(huì)增加嚴(yán)重低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，采用負(fù)荷劑量給藥法接受icodec胰島素治療的患者“達(dá)標(biāo)時(shí)間”占比為73%，顯著高于甘精胰島素U100組(65%)。

該項(xiàng)II期臨床研究為期26周，共納入247例此前未使用過胰島素、使用二甲雙胍聯(lián)用或不聯(lián)用DPP-4i 控制不佳的成年2型糖尿病患者，旨在比較每周注射一次的icodec胰島素和每日注射一次的甘精胰島素U100的療效和安全性差異。主要終點(diǎn)是HbA1c自基線至26周的變化。次要終點(diǎn)包括空腹血糖自基線至26周的變化以及低血糖事件次數(shù)。安全性終點(diǎn)，包括低血糖發(fā)作和胰島素相關(guān)不良事件，也進(jìn)行了評(píng)估。

 結(jié)果顯示，自基線至26周，接受每周注射一次的icodec胰島素治療的參加者血糖控制（HbA1c）變化與接受每日注射一次的甘精胰島素U100治療的參加者類似（分別為-1.33% vs -1.15%，p=0.08），到達(dá)主要終點(diǎn)。次要終點(diǎn)包括空腹血糖自基線至26周的變化，在icodec胰島素組和甘精胰島素U100組中，這一變化類似(分別為-58mg/dL和-54mg/dL)；而在自基線到26周的9點(diǎn)自測(cè)血糖的均值（SMBG）變化方面，icodec胰島素降幅更大（-7.9 mg/dL; p= 0.01）。

安全性方面，2個(gè)治療組的低血糖發(fā)生率類似，未發(fā)現(xiàn)與icodec胰島素相關(guān)的新安全性問題。

根據(jù)ADA的報(bào)告信息，對(duì)比可知Icodec為專利CN201480055375中的化合物1，保護(hù)期到2034年。與地特胰島素、德谷胰島素等已經(jīng)成功上市的長(zhǎng)效胰島素產(chǎn)品相似，Icodec沿用了諾德諾德一貫以來的化學(xué)修飾技術(shù)，在分子結(jié)構(gòu)中去除了B30，通過引入氨基酸突變A14E、B16H、B25H降低酶對(duì)其降解作用，并有助于減弱與胰島素受體(IR)的結(jié)合而被清除，進(jìn)一步延長(zhǎng)其半衰期。同時(shí)還在B29K處通過親水性連接了C20的脂肪酸鏈。相對(duì)于地特胰島素和德谷胰島素（分別偶聯(lián)C14和C16），Icodec結(jié)合白蛋白的能力更強(qiáng)，從而達(dá)到更長(zhǎng)半衰期的目的。此次Ⅱ期臨床結(jié)果的主要數(shù)據(jù)也驗(yàn)證了這種藥物化學(xué)修飾設(shè)計(jì)的可行性。

Icodec的結(jié)構(gòu)示意圖如下:

普康已經(jīng)做好準(zhǔn)備，對(duì)于該品種的側(cè)鏈，我們已經(jīng)完成公斤級(jí)生產(chǎn)，有大量現(xiàn)貨。

 insulin icode的側(cè)鏈結(jié)構(gòu)圖如下:

HPLC 圖譜如下:

諾和諾德計(jì)劃在今年年底之前開始進(jìn)行胰島素icodec的3期研究，重點(diǎn)針對(duì)胰島素初治患者群體，同時(shí)也將考察患者對(duì)這種給藥頻率更低的胰島素產(chǎn)品的接受程度及堅(jiān)持治療的持久性。此外，該公司正在開發(fā)的Icosema(目前在第一階段)，是一種每周一次的胰島素icodec和semaglutide的聯(lián)合用藥，如果這是一種理想的每周一次的給藥組合，將會(huì)確立其作為T2D每周一次聯(lián)合用藥的領(lǐng)先地位。

Source: ADA Scientific Sessions; 12–16 June 2020
藥研發(fā), 醫(yī)藥魔方, 佰傲谷，諾和諾德官方
 
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